Zelladhäsionsmoleküle und ihre Rolle im Immunsystem und bei Entzündungen

Einleitung

Der Kontakt zwischen Zellen ist für das Funktionieren lebender Zellen von grundlegender Bedeutung. Die Aktivität von Zellen wird häufig durch mehrere Schritte von Anheftung und Ablösung reguliert, entweder zwischen Zellen oder zwischen Zellen und biologischen Oberflächen.

Diese Interaktionen beeinflussen wichtige biologische Prozesse, insbesondere:

  • Zellüberleben

  • Zellproliferation

  • Zelldifferenzierung

  • Zellmigration

Im Bereich der Immunologie spielen Zelladhäsionsmechanismen eine entscheidende Rolle. Sie regulieren mehrere wesentliche Prozesse wie:

  • die Reifung des Immunsystems

  • die Migration von Lymphozyten

  • die Bewegung von phagozytierenden Zellen

  • die Migration von dendritischen Zellen vor einer Immunstimulation

  • die Organogenese

Während der Immunantwort sind Zelladhäsionsprozesse außerdem wichtig für:

  • die Entzündungsreaktion

  • Interaktionen zwischen Immunzellen während der Antigenpräsentation

Diese Prozesse werden durch spezielle Proteine vermittelt, die als Zelladhäsionsmoleküle (Cell Adhesion Molecules, CAMs) bezeichnet werden.

Klassifikation der Zelladhäsionsmoleküle

Viele Zelladhäsionsmoleküle wurden identifiziert und lassen sich in fünf Hauptfamilien einteilen:

  1. Integrine

  2. Moleküle der Immunglobulin-Superfamilie

  3. Selektine

  4. Mucine

  5. Cadherine

Jede dieser Molekülfamilien erfüllt spezifische Funktionen bei Zellinteraktionen und bei der Regulation immunologischer Prozesse.

Selektine

Struktur und Funktion

Selektine sind lektinartige Proteine, die spezifische Kohlenhydratstrukturen auf Glycoproteinen und Glykolipiden erkennen. Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Adhäsion von Leukozyten an das Gefäßendothel und kontrollieren wichtige Prozesse der Entzündungsreaktion.

Selektine sind transmembrane Glykoproteine mit mehreren funktionellen Domänen:

  • eine lektinartige Domäne, die Oligosaccharide in kalziumabhängiger Weise (Ca²⁺) bindet

  • eine Domäne mit Homologie zum Epidermal Growth Factor (EGF)

  • mehrere Short Consensus Repeat-Sequenzen (SCR)

Selektine binden an Kohlenhydratstrukturen mit Sialyl-Lewis-Gruppen, die auf verschiedenen Zelloberflächen vorkommen.

Obwohl alle Selektine Sialyl-Lewis-Strukturen erkennen, unterscheiden sich ihre Bindungseigenschaften aufgrund der umgebenden molekularen Struktur.

Man unterscheidet drei Haupttypen von Selektinen:

  • L-Selektin

  • E-Selektin

  • P-Selektin

L-Selektin

L-Selektin (CD62L, MEL-14) bindet an Liganden wie:

  • CD34

  • GlyCAM-1 (glycosylation dependent cell adhesion molecule-1)

L-Selektin wird auf den meisten Leukozyten exprimiert, mit Ausnahme bestimmter Effektorzellen und Gedächtniszellen.

Es spielt eine wichtige Rolle bei der Adhäsion von Leukozyten an das Endothel, insbesondere bei der Bindung von Lymphozyten an hochendotheliale Venolen (HEV) in lymphatischen Geweben.

Wenn Leukozyten durch chemotaktische Substanzen aktiviert werden, wird L-Selektin proteolytisch gespalten und in die extrazelluläre Umgebung freigesetzt.

E-Selektin

E-Selektin (CD62E, ELAM-1) wird auf aktivierten Endothelzellen an Entzündungsstellen exprimiert.

Seine Expression wird durch entzündliche Mediatoren induziert, wie zum Beispiel:

  • Interleukin-1β (IL-1β)

  • Tumornekrosefaktor (TNF)

  • Lipopolysaccharide (LPS)

E-Selektin bindet an sialylierte Lewis-Oligosaccharide sowie an glykosylierte N-Acetyl-Lactosamin-Strukturen, die auf der Oberfläche von

  • Neutrophilen

  • Monozyten

  • einigen CD4⁺ Gedächtnis-T-Zellen

vorkommen.

Diese Interaktion ermöglicht die Rekrutierung von Immunzellen zu entzündetem Gewebe.

P-Selektin

P-Selektin (CD62P) bindet hauptsächlich an PSGL-1 (P-Selektin-Glykoprotein-Ligand-1).

Es wird auf folgenden Zelltypen exprimiert:

  • aktivierten Thrombozyten

  • aktivierten Endothelzellen

Ruhende Endothelzellen exprimieren normalerweise keine Selektine. Nach Stimulation durch Histamin oder Thrombin erscheint P-Selektin jedoch innerhalb weniger Minuten auf der Zelloberfläche.

P-Selektin wird in intrazellulären Vesikeln gespeichert, die als Weibel-Palade-Körper bezeichnet werden, und wird nach Aktivierung zur Zellmembran transportiert.

Diese Expression ist kurzzeitig und dauert nur einige Minuten.

Im Gegensatz dazu führt die Stimulation von Endothelzellen durch IL-1, TNF-α oder bakterielle Lipopolysaccharide zur Synthese von E-Selektin, dessen maximale Expression nach 4 bis 6 Stunden erreicht wird und bis zu 24 Stunden anhalten kann.

Integrine

Integrine sind heterodimere Transmembranrezeptoren, die aus zwei Untereinheiten bestehen:

  • einer α-Untereinheit

  • einer β-Untereinheit

Diese Untereinheiten interagieren nicht-kovalent miteinander. Die α-Untereinheit besitzt mehrere Bindungsstellen für zweiwertige Kationen (Ca²⁺ und Mg²⁺), die für die Ligandenbindung erforderlich sind.

Integrine spielen eine zentrale Rolle bei:

  • Zell-Zell-Adhäsion

  • Zell-Matrix-Interaktionen

  • transendothelialer Migration von Leukozyten während der Entzündung

In ruhenden Zellen besitzen Integrine eine geringe Affinität zu ihren Liganden. Nach Zellaktivierung, insbesondere durch Chemokine, steigt ihre Affinität deutlich an.

Die Integrinfamilie umfasst:

  • 18 α-Untereinheiten

  • 8 β-Untereinheiten

die zusammen etwa 24 verschiedene Integrine bilden.

Moleküle der Immunglobulin-Superfamilie

Die Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie sind membranständige Glykoproteine, die durch folgende Merkmale gekennzeichnet sind:

  • Immunglobulin-ähnliche Domänen

  • einen hohen Cysteingehalt

  • die Fähigkeit zur Interaktion mit Integrinen

Diese Moleküle spielen eine wichtige Rolle bei Zelladhäsion und Zellkommunikation, insbesondere während immunologischer Prozesse.

Zelladhäsionsmoleküle und Entzündung

Die Entzündungsreaktion

Die Entzündung ist eine biologische Reaktion auf Gewebeschädigung oder Infektion.

Die auslösenden Faktoren können sein:

  • exogen (Infektion, Trauma)

  • endogen (Tumoren, immunologische Reaktionen)

Die Entzündungsreaktion umfasst sowohl Zellen als auch lösliche Mediatoren.

Zelluläre Komponenten

  • Neutrophile Granulozyten

  • Monozyten und Makrophagen

  • Lymphozyten

Lösliche Mediatoren

  • Faktoren des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems

  • Kinine

  • Komplementproteine

  • proinflammatorische Zytokine

  • lipidische Mediatoren, die von Neutrophilen und Mastzellen produziert werden

Das Hauptziel der Entzündung besteht darin, den schädlichen Faktor zu eliminieren und die Integrität des Organismus zu erhalten.

Voraussetzungen für die Abwehrfunktion der Leukozyten

Damit Leukozyten ihre Abwehrfunktionen ausüben können, müssen drei grundlegende Bedingungen erfüllt sein.

1. Rekrutierung von Leukozyten

Leukozyten müssen zunächst zum Ort der Gewebeschädigung oder Infektion gelangen.

Dieser Prozess wird als Chemotaxis bezeichnet und wird hauptsächlich vermittelt durch:

  • Chemokine (chemoattraktive Zytokine)

  • andere chemoattraktive Faktoren, die während der frühen Phasen der Entzündung freigesetzt werden

2. Aktivierung der Entzündungszellen

Die Aktivierung der Leukozyten erfolgt durch entzündliche Mediatoren wie:

  • IL-1

  • TNF-α

  • Chemokine

  • andere chemoattraktive Moleküle

3. Transendotheliale Migration

Leukozyten müssen das Gefäßendothel überwinden, um das betroffene Gewebe zu erreichen. Dieser Prozess erfordert verschiedene Zelladhäsionsmoleküle, darunter:

  • Selektine

  • Integrine

  • Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie

Schritte der Leukozyten-Extravasation

Die Migration von Leukozyten aus dem Blut in das Gewebe erfolgt in mehreren aufeinanderfolgenden Schritten:

  1. Anheften und Rollen entlang des Endothels

  2. Aktivierung der Integrine durch Chemokine

  3. Feste Adhäsion an Endothelzellen

  4. Diapedese, das Durchtreten der Leukozyten durch die Gefäßwand

Mit Integrinen assoziierte Erkrankungen

Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD)

Die Leukozyten-Adhäsionsdefizienz (LAD) ist eine seltene immunologische Erkrankung, die durch eine gestörte Rekrutierung von Leukozyten zu Infektionsstellen gekennzeichnet ist.

Sie wird durch Mutationen im Gen verursacht, das für die β2-Untereinheit der Integrine kodiert.

Es existieren verschiedene Formen:

  • LAD Typ I: Mutation im β2-Integrin-Gen

  • LAD I Variante: Expression einer β2-Form, die nicht korrekt an die Zellmembran transportiert wird oder keine Signalübertragung ermöglicht

Infolgedessen können Neutrophile und Monozyten nicht effektiv zum Infektionsort migrieren.

Integrine und Krebs

Veränderungen in der Integrinexpression sind auch mit Tumorprogression verbunden.

Dazu gehören:

  • Veränderungen in der subzellulären Lokalisation von Integrinen

  • Veränderungen im Integrinrepertoire von Tumorzellen

Beispielsweise zeigt das Integrin α6β4 eine veränderte Lokalisation in bestimmten Plattenepithelkarzinomen.

Tumorzellen können Integrine, die die Zelladhäsion an die Basalmembran gewährleisten, unterdrücken und gleichzeitig Integrine exprimieren, die Invasion und Metastasierung fördern.

Ein Beispiel ist das Integrin αvβ3, das in Glioblastomen exprimiert wird, jedoch nicht im gesunden Gehirngewebe.